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Un gruppo di ricercatori italiani ha identificato un nuovo e promettente meccanismo attraverso cui la metformina, uno dei farmaci più utilizzati al mondo per il trattamento del diabete di tipo 2, esercita un’azione antitumorale nel glioblastoma, il tumore cerebrale più aggressivo e con la prognosi peggiore.
Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, è stato condotto dai ricercatori dell’Università Statale di Milano Francesca Cianci, Ivan Verduci e Riccardo Cazzoli (co–primi autori), sotto il coordinamento di Michele Mazzanti coadiuvato da Saverio Minucci, in collaborazione con l’Istituto Europeo di Oncologia e Tullio Florio dell’Università di Genova.
La ricerca dimostra che la metformina agisce legandosi direttamente a tmCLIC1, la forma di membrana della proteina Chloride Intracellular Channel 1, identificata come marcatore di malignità e bersaglio terapeutico altamente selettivo. tmCLIC1 è fortemente espressa nelle cellule staminali del glioblastoma, responsabili della crescita tumorale, dell’invasività e delle recidive, mentre è assente nelle cellule sane.
Attraverso un approccio multidisciplinare che combina biologia molecolare, elettrofisiologia, metabolomica, modelli animali e studi strutturali, i ricercatori hanno dimostrato che il legame tra metformina e tmCLIC1 inibisce il metabolismo energetico delle cellule tumorali, interferendo con la fosforilazione ossidativa (ultima fase della respirazione cellulare) e attivando un’interazione molecolare che porta alla degradazione della proteina anti-apoptotica MCL-1 e alla morte cellulare.
Un risultato particolarmente rilevante emerge dagli esperimenti in vivo: nei modelli di glioblastoma murini e in zebrafish, la somministrazione cronica di metformina ha determinato una marcata riduzione della crescita tumorale anche a concentrazioni nanomolari nel cervello, a condizione che il farmaco fosse mantenuto in modo costante nel tempo.
«I nostri risultati spiegano perché la metformina abbia dato finora risultati contrastanti negli studi clinici sul glioblastoma», sottolineano gli autori. «Non è solo la dose a essere determinante, ma soprattutto la modalità di somministrazione e la capacità del farmaco di colpire in modo selettivo tmCLIC1».
Lo studio apre nuove prospettive per il riposizionamento terapeutico della metformina e per lo sviluppo di nuovi farmaci mirati a tmCLIC1, con l’obiettivo di colpire le cellule staminali tumorali e ridurre il rischio di recidiva.
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